系統性硬皮病的自然病程和預后差別較大。曾有人報告，自首次確診系統性硬皮病后，10年平均生存率為65%。彌漫性硬皮病較CREST綜合征發展快，預后差，死亡率高；男性患者較女性患者進展快，預后差。腎功能衰竭、心功能衰竭、肺部感染是最常見的致死原因；腎功能衰竭伴有惡性高血壓的患者僅能生存數月。但是，近年來觀察證明凡是能長期堅持系統治療者，預后還是比較好的。此外，CREST綜合征預后較彌漫性硬皮病好，少數患者可因肺動脈高壓而死亡。