一般認為系由于肝臟外界環境中的各種有害因素（主要是化學致癌物）和體內某些致癌物的長期作用，使肝細胞（或膽管細胞等）發生過度增生，導致正常結構遭受破壞而形成的一種惡性腫瘤。根據國內外大量研究資料分析，認為其發生的原因主要有以下幾種：

　　（1）病毒性肝炎：主要是乙型與丙型肝炎病毒感染，尤其是乙肝與乙肝病毒攜帶者，其原發性肝癌的發生率要比正常人高出12～100倍；約80％的肝癌患者可查到乙型肝炎的e抗原、e抗體與核心抗體三項指標皆為陽性。在肝癌的高發地區，約20％的人可能是乙型肝炎或乙肝病毒攜帶者。

　　（2）黃曲霉毒素（AFT）：以黃曲霉素民為最重要的致癌物質。適宜于高溫、高濕的氣候環境中生長繁殖，尤其是夏季的霉變食物及谷物、飼料等，最易被黃曲霉菌污染而產生黃曲霉毒素，長期食用含此毒素的食物可誘發肝癌。

　　（3）水源污染：飲用水質的嚴重污染，是肝癌發生的重要誘因之一，尤其是污染的溝水，其次為河水，井水最低。放在沒有自來水設施的鄉村，應提倡飲用井水。

　　（4）化學致癌物質：能引起肝癌的化學物質以體亞硝基化合物為主，如亞硝肢和亞硝酸胺等。此外，農藥、酒精、黃樟素等亦均能誘發肝癌。

　　（5）其他因素：營養過剩（大量營養素）或營養缺乏（如維生素AB2缺乏）、血色病、寄生蟲感染及遺傳等，也是誘發肝癌的危險因素。

　　（6）免疫狀態：有人認為肝癌患者血漿中含有一種封閉因子，能抑制細胞免疫并保護肝癌細胞不受免疫細胞殺傷。現已證明，甲胎蛋白（AFP）就能抑制淋巴細胞和巨噬細胞的吞噬作用。

　　（7）基因突變：近年來，還有人認為，環境中的突變原和病毒作用激發肝細胞分裂反應途徑的活化，引起細胞的點突變和基因易位，是加速場細胞增殖的可能因素。

　　此外，肝癌的發生還與非血蛋白的核蛋白對細胞周期的調控失常，以及細胞內外因素如環核著酸、激素、多肽、生長因子及多胺等有關。